Содержание:
- Известные механизмы действия и различия миметиков упражнений
- Наиболее перспективные фармакологические миметики упражнений
- Трудности и противоречия при разработке миметиков упражнений
- Нефармакологические альтернативы миметикам упражнений
- В заключение, подводим итоги
Физическая активность по праву считается одним из наиболее эффективных нефармакологических способов профилактики и лечения множества тяжелых и даже хронических заболеваний. Систематические обзоры убедительных исследований показывают, что регулярные занятия спортом значительно снижают риск преждевременной смерти – и чем выше уровень физической активности, тем лучше эффект. В том числе упражнения играют важную роль в профилактике и лечении метаболических заболеваний, таких как сахарный диабет, сердечно-сосудистые и онкологические заболевания, от которых ежегодно умирают миллионы мужчин и женщин по всему миру.
Однако польза тренировок не ограничивается только обменом веществ. Физическая нагрузка вызывает комплексные изменения в организме человека, затрагивая центральную нервную систему, скелетную мускулатуру, кожу, систему транспорта кислорода и работу печени. Интересно, что связь между физической активностью и перечисленными улучшениями имеет нелинейный характер: значительный положительный эффект можно получить даже при умеренном уровне нагрузок.
Плохая новость в том, что, несмотря на колоссальные и многогранные преимущества упражнений для здоровья или внешности, примерно треть населения планеты старше 15 лет не придерживается даже минимальных рекомендаций по уровню физической нагрузки. Например, в США, по оценкам специалистов, около 8,3% всех смертей связано с недостаточной физической активностью. И в таких странах, как Россия, Китай, Великобритания или Канада регистрируется соизмеримая неблагоприятная статистика.
Добавьте к этому тот факт, что медики рапортуют о повсеместном распространении малоподвижного образа жизни, начиная от молодых людей и заканчивая старшим поколением. Люди все больше времени проводят, сидя за компьютером и гаджетами. Ситуация особенно усугубилась в период пандемии COVID-19, когда из-за карантина (или полного локдауна, как во многих странах Запада) возможности для упражнений были ограничены рамками собственного дома.
Как бы нам не хотелось, но невозможно просто “навязать” целому обществу любовь к силовым тренировкам. К тому же не стоит забывать о тех мужчинах и женщинах, которые вследствие физических ограничений не имеют возможности выполнять упражнения, будь то травмы, хронические заболевания, инвалидность или возрастные факторы. Для них особенно важно искать альтернативные способы укрепления здоровья и улучшения самочувствия.
Неоспоримое благоприятное влияние регулярной физической активности на ключевые аспекты здоровья человека породило идею создания добавок или препаратов, которые способны имитировать или усиливать эти преимущества. Так появилась концепция “миметиков упражнений” или, проще говоря, многообещающих и желанных многими “имитаторов физической активности”. Условно, это фармацевтические препараты, которые, как предполагаются, станут терапевтическим решением для одной из самых сложных и долгосрочных проблем общественного здоровья.
В конце 20-го и начале 21-го столетий наши познания о молекулярных механизмах и физиологических процессах, лежащих в основе полезного влияния упражнений, существенно расширились. Что, наконец, открыло путь к разработке действующих веществ, способных воспроизводить близкие эффекты без необходимости фактического участия скелетной мускулатуры. Подобное фармакологическое вмешательство потенциально может стать решением не только для снижения лишнего веса и набора мышечной массы, но и для лечения разнообразных метаболических заболеваний, связанных с малоподвижным образом жизни. Как минимум это должно помочь с реабилитацией пациентов, восстановляющихся после тяжелых операций или серьезных травм.
Ниже мы рассмотрим, как в теории работают наиболее перспективные миметики упражнений, а также трудности, связанные с их разработкой и применением на практике.
Известные механизмы действия и различия миметиков упражнений
Скелетные мышцы – это наиболее крупные ткани в теле человека, составляющие около 40% от его массы. И они являются рабочим компонентом нашего организма, который наиболее активно реагирует на физическую нагрузку. В последние годы ученые активности занимаются изучением вопроса, каким образом упражнения влияют на молекулярные пути и клеточные механизмы, управляющие работой нашей мускулатуры. Эти исследования позволили выявить ряд ключевых факторов, продвинувших разработку так называемых “миметиков упражнений”, – конкретных действующих веществ, способных воспроизводить полезные эффекты регулярных тренировок, включая силовые упражнения.
1. Через АМФ-активируемую протеинкиназу
АМФК (AMPK – англ.) является основным регулятором энергетического баланса и обмена веществ внутри клеток. По сути, это гетеротримерный белковый комплекс, уравновешивающий энергетические потребности клетки с доступностью питательных веществ, получающий сигналы из различных метаболических путей. На фоне физической нагрузки сокращения мышц расходуют аденозинтрифосфат (АТФ), снижая соотношения АТФ к АМФ (аденозинмонофосфат) и АТФ к АДФ (аденозиндифосфат) в клетках, что и запускает активацию АМФК.
В скелетных мышцах активация АМФК приводит к переключению клеточного обмена веществ с анаболического режима (синтеза) на катаболический режим (расход). В частности, АМФ-активируемая протеинкиназа тормозит энергозатратные процессы, а вместе с тем стимулирует выработку АТФ за счет окисления жирных кислот, гликолиза и поглощения глюкозы. Его влияние “ощущается” не только в краткосрочной перспективе – через непосредственное фосфорилирование метаболических белков, но и на большом отрезке времени – за счет изменения экспрессии генов. А если АМФК в скелетных мышцах “останавливается”, это приводит к потере окислительных мышечных волокон, снижению способности к сжиганию жиров и нарушению митохондриального биогенеза.
Физическая активность – пожалуй, самый мощный естественный стимулятор АМФК в мышечной ткани. Причем активацию могут вызвать как кратковременные интенсивные упражнения, так и менее интенсивные, зато объемные тренировки.
Благодаря своей универсальной роли энергетического сенсора в мышечных клетках, реагирующего на такие возбудители, как ограниченная калорийность, физическая нагрузка и метаболические заболевания, АМФ-активируемая протеинкиназа представляет огромный интерес для исследователей, занимающихся изучением миметиков упражнений. Более того, эти факторы послужили первоначальным толчком для фармакологических разработок, особенно, учитывая взаимодействие АМФК с другими сигнальными белками и многочисленными клеточными процессами в наших мышцах.
2. Через сиртуин 1
Сиртуин 1 (SIRT1 – англ.) – это один из важнейших, если не ключевой регулятор обменных процессов, который реагирует на уровень доступной энергии в клетке и локализуется преимущественно в клеточном ядре. Его активация происходит под влиянием АМФК, и он точно также зависит от изменений внутриклеточного окислительно-восстановительного баланса.
Когда SIRT1 активируется, он деацетилирует и стимулирует PGC1-α (коактиватор γ-рецепторов, активируемых пероксисомами), способствуя его функции как транскрипционного фактора, отвечающего за гены митохондриального дыхания и метаболизма жирных кислот. Интересный момент в том, что в определенных условиях SIRT1 может действовать наоборот – как ингибитор PGC1-α, тем самым снижая активность митохондрий. Этим условием, например, может выступать чрезмерная экспрессия или полная инактивация связанных генов.
Кроме того, что не менее важно, при дефиците питательных веществ SIRT1 переключает метаболизм клеток на окисление жиров, поскольку запасы глюкозы в таких условиях ограничены. Таким образом, SIRT1 помогает сохранять энергетическо-ресурсный баланс, запуская катаболические процессы и подавляя анаболические.
Сложные упражнения, особенно высокоинтенсивные интервальные тренировки (ВИИТ), обладают способностью повышать активность SIRT1 в скелетных мышцах человека. А регулярная физическая активность вызывает такие системные адаптации, которые увеличивают уровень экспрессии SIRT1 в почках, печени и головном мозге, в том числе у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. К слову, по результатам исследований, это способствует нормализации клеточных процессов и улучшению состояния больного. С другой стороны, любые нарушения, связанные с SIRT1, могут приводить к развитию разнообразных метаболических расстройств.
Вот почему фармакологическое воздействие на данный белок рассматривается как перспективное направление в разработке миметиков упражнений.
3. Через рецептор PGC1-α
PGC1-α (рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма), который мы упоминали выше по тексту, играет одну из ключевых ролей в клеточном метаболизме, выступая в качестве коактиватора для целого ряда транскрипционных факторов и эффекторов, которые участвуют в окислении жирных кислот и образовании новых митохондрий.
В скелетных мышцах активация PGC1-α происходит в ответ на аэробные нагрузки. Это, в свою очередь, способствует митохондриальному биогенезу – процессу создания новых “энергетических станций” клеток. Важно отметить, что как редкие, так и регулярные тренировки значительно повышают экспрессию мРНК PGC1-α в мышечной ткани, что подчеркивает его исключительную значимость для адаптации организма к физической нагрузке.
С практической точки зрения PGC1-α способствует перестройке мышечной ткани, увеличивая долю окислительных волокон и снижая количество гликолитических, благодаря чему мышцы становятся более выносливыми и устойчивыми к усталости. Например, в экспериментах, где ген PGC1-α искусственно инактивировали в скелетных мышцах, у субъектов наблюдались снижение выносливости, аномальный состав волокон и нарушения в регуляции митохондриальных генов.
Кроме того, предполагается, что PGC1-α играет значительную роль в предотвращении метаболических заболеваний, таких как диабет, ожирение и кардиомиопатия. Учитывая его регуляторное влияние на липидный обмен, данный белок рассматривается как перспективная мишень для фармакологических разработок, направленных если не на улучшение метаболического здоровья и предотвращение болезней, то для поддержки физической формы, особенно у ослабленных пациентов или людей с малоподвижным образом жизни.
4. Через рецептор PPARδ
PPARδ (рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором дельта) – это гормональный рецептор ядер, который регулирует экспрессию более ста различных генов, играя ключевую роль во множестве биологических процессов, но особенно в связанных с энергетическим обменом и окислением жирных кислот.
Хотя данный рецептор присутствует во многих метаболически активных тканях, в случае скелетных мышц он экспрессируется преимущественно в медленных (окислительных) мышечных волокнах, а не в быстрых (гликолитических). Его активность усиливается под воздействием аэробных тренировок, которые способствуют переходу мышц к более “медленному” или выносливому типу волокон.
Если перечислять ключевые функции PPARδ, то, помимо упомянутой регуляции соотношения быстрых и медленных мышечных волокон, он также отвечает за липидный обмен, окислительные процессы и образование новых митохондрий, а еще способствует снижению массы тела, подавляет глюконеогенез в печени и участвует в контроле воспалительных реакций.
В исследованиях на лабораторных крысах было выявлено, что PPARδ вызывает в мышцах эффекты, которые напоминают влияние регулярных тренировок, – увеличивалась выносливость, наблюдалось снижение риска ожирения и диабета II типа, связанных с плохим питанием. Напротив, при деактивации гена PPARδ происходило ухудшение беговой выносливости, снижение количества окислительных мышечных волокон и чувствительности к гормону инсулину, практически как при старении организма.
По совокупности полученных в испытаниях результатов, сейчас PPARδ рассматривается исследователями в качестве центрального регулятора окислительного метаболизма и медноволоконного фенотипа мышц, а значит, представляет огромную ценность при разработке фармакологических миметиков упражнений, способных имитировать преимущества физической нагрузки на клеточном уровне.
5. Через эстроген-связанные рецепторы альфа и гамма
ERRα и ERRγ (эстроген-связанные рецепторы альфа и гамма соответственно) являются ключевыми ядерными регуляторами митохондриального энергетического обмена, активность которых зависит в том числе от коактиватора PGC1-α, о котором мы говорили чуть выше. ERRα экспрессируется в различных тканях с высоким уровнем энергетического обмена, включая скелетные мышцы. Тогда как ERRγ наиболее активен в тканях с высокими темпами окислительных процессов, в частности в мозге, сердце и мышцах человека. И еще одно существенное отличие между ними – рецепторы альфа обнаруживаются как в окислительных, так и в гликолитических мышечных волокнах, а вот рецепторы гамма – исключительно в окислительных.
Как показали эксперименты на грызунах, искусственное повышение экспрессии ERRγ в быстрых волокнах мышечной ткани вызывает метаболические и сосудистые адаптации, даже без физической нагрузки. Эти изменения включают активное разрастание капиллярной сети, секрецию проангиогенных факторов и поразительное, почти двукратное увеличение выносливости.
Данный факт сделал ERRγ одной из наиболее первостепенных целей при разработке фармакологических миметиков упражнений, хотя, ради справедливости, открыт он был относительно недавно, и испытаний в этом направлении пока немного.
Если суммировать практические преимущества для тела человека, то искусственная активация эстроген-связанных рецепторов гамма, на что потенциально должны быть способны будущие миметики упражнений, в гликолитических волокнах скелетных мышц вызовет переключение метаболического профиля с анаэробного на окислительный тип, сопровождаясь увеличением числа митохондрий и расширением сосудистой сети, вне зависимости от физической активности или рациона питания.
6. Через белок REV-ERBα
Ядерный рецептор REV-ERBα (также известный как NR1D1 и под несколькими другими научными названиями или аббревиатурами) – это высоко консервативный белок, встречающийся у большинства живых организмов. Он играет существенную роль в регуляции циркадных ритмов и обмена веществ.
В скелетных мышцах REV-ERBα активно участвует в контроле митохондриального биогенеза, митофагии (процесс обновления митохондрий) и формировании окислительного типа мышечных волокон, а также в механизмах, обеспечивающих повышение выносливости или снижение утомляемости.
На сегодняшний день вся информация, которой мы располагаем о влиянии или функциях REV-ERBα, получена преимущественно из экспериментов на грызунах. Понятное дело, что до разработки конкретных миметиков упражнений, которые бы с ним взаимодействовали, еще очень далеко. Тем не менее, исследования на лабораторных крысах были невероятно перспективными, поскольку они показали, что селективное подавление активности REV-ERBα приводит к нарушению сигнального пути AMPK-SIRT1-PGC-1α, снижению плотности митохондрий, ослаблению активности окислительного фосфорилирования и подавлению генов, отвечающих за метаболизм жирных кислот. Тогда как его стимуляция дает обратный (благоприятный) эффект на перечисленные биохимические процессы. Настолько серьезным влиянием обладает данный рецептор.
К тому же REV-ERBα играет немаловажную роль в регуляции мышечной массы: его нехватка вызывает повышение активности генов, связанных с атрофией, тогда как нормальное или избыточное количество наоборот способствует снижению их экспрессии и, как следствие, увеличению размера мышечных волокон.
Не удивительно, что среди исследователей, занимающихся созданием фармакологических миметиков упражнений, к REV-ERBα приковано пристальное внимание. Потенциально конечный препарат будет обладать многосторонним влиянием на энергетический обмен, выносливость и рост мышц без необходимости регулярно упражняться или правильно питаться.
Наиболее перспективные фармакологические миметики упражнений
В настоящее время фармацевтические компании выделяют огромные ресурсы на разработку препаратов, которые могли бы имитировать пользу физических нагрузок. Причина очевидна: существует большой, но пока неосвоенный рынок малоподвижных людей, которые по разным причинам не занимаются спортом в достаточной мере.
Главная цель на сегодняшний день – создание новых терапевтических подходов, способных воспроизводить эффекты регулярных тренировок за счет активации определенных молекулярных мишеней и генетических регуляторов (о них мы говорили выше). Именно это направление в наши дни является одним из самых перспективных и активно финансируемых в области медицинских биотехнологий.
Используя природные или синтетические соединения, ученым уже удалось вызвать эффекты, сходные с воздействием физических упражнений, даже у ослабленных или малоподвижных лабораторных животных. Далее будут рассмотрены основные направления разработки и примеры действующих веществ, на которые сегодня возлагаются наибольшие надежды.
1. АМФК-активаторы
AICAR, действующее вещество и одноименный препарат, о котором наслышаны многие опытные качки, сейчас занимает одно из ведущих мест среди так называемых “имитаторов физических нагрузок”. В частности, это наиболее многообещающий миметик упражнений из разработанных для активации АМФК. С химической точки зрения он представляет собой аналог аденозина, который внутри клетки преобразуется в активный компонент, напрямую связывающийся с АМФК и активирующее его, причем степень активации зависит от дозы и времени воздействия.
При краткосрочном применении AICAR может усилить окисление жирных кислот за счет АМФК, а при длительном использовании будет способствовать переходу мышечных волокон от быстрого типа к медленному, к тому же должен увеличивать экспрессию ферментов, связанных с аэробным дыханием. Все это, в сочетании с митохондриальным биогенезом, приведет к заметному росту работоспособности и даже, вероятно, к прибавке мышечной массы. Так, в экспериментах на малоподвижных мышах физическая продуктивность субъектов увеличивалась почти на 44% фактически без участия физической нагрузки.
А еще AICAR рассматривается в качестве потенциального средства для борьбы с инсулинорезистентностью, характерной для диабета II типа, ведь он доказано стимулирует поглощение глюкозы мышечными клетками.
Метформин – представитель класса бигуанидов, в организме человека оказывающий влияние по АМФК-зависимому механизму. В наши дни это довольно распространенный противодиабетический препарат: используется на первой линии лечения диабета II типа, активируя АМФК в тканях печени, что подавляет активность митохондриального комплекса I и снижает выработку клеточного АТФ. Заметим, что, хотя механизм действия отличается, метформин активирует АМФК схожим образом с AICAR.
У больных сахарным диабетом метформин способен снижать артериальное давление и улучшать целый ряд сердечно-сосудистых показателей, особенно у мужчин и женщин с лишним весом. Кроме того, он демонстрирует выраженные противовоспалительные свойства, которые продолжают активно изучаться.
2. Ресвератрол
Ресвератрол – натуральный полифенол растительного происхождения, известный своей способностью активировать сиртуин 1 и АМФК. В лабораторных испытаниях он продемонстрировал некоторые свойства по продлению жизни, однако в экспериментах с млекопитающими этот эффект пока не получил подтверждения (впрочем, опровергнут тоже не был).
В рационе современного человека ресвератрол встречается довольно часто, но исключительно в небольших количествах, не способных оказать полноценное терапевтическое действие. Например, в определенной концентрации он содержится в кожуре и семенах винограда. Добавьте к этому тот факт, что полифенол отличается высокой липофильностью и низкой биодоступностью, и становится понятно, почему естественными способами крайне сложно добиться от него какой-либо пользы.
Интерес к ресвератролу как к потенциальному “имитатору физической нагрузки” связан, прежде всего, с его взаимодействием с осью сиртуин 1 – АМФК, а также со способностью коактивировать рецептор PGC1-α. Пока что результаты исследований на животных остаются противоречивыми: лишь часть экспериментов указывает на положительные эффекты для состояния здоровья и физической формы… и только в случаях, когда действующее вещество используется параллельно тренировкам, а не вместо них.
В клинических испытаниях с участием мужчин с ожирением и диабетом II типа ресвератрол повышал экспрессию сиртуина 1 и АМФК в скелетных мышцах. В то же время у пожилых и малоподвижных мужчин прием полифенола, напротив, подавлял положительное влияние тренировок на аэробные функции, препятствуя физической адаптации.
Таким образом, прежде чем рассматривать ресвератрол в качестве миметика упражнений, как его уже поспешили окрестить производители спортивных добавок, необходимо проведение дополнительных, продолжительных и масштабных, исследований. Только это позволит окончательно определить его механизмы действия и оптимальную дозировку, а главное, установить реальную пользу для тела человека.
Добавим, что в последние годы были разработаны новые, более мощные синтетические активаторы сиртуина 1, в частности внимания заслуживает SRT1720, которые могут стать перспективными кандидатами для клинического применения. Но на сегодняшний день их изучение находится лишь на ранней стадии, чтобы делать какие-то выводы.
3. GW501516
Экспериментальное химическое соединение, получившее название GW501516, является селективным агонистом рецептора PPARδ, и изначально оно создавалось для лечения метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний. Но доклинические испытания на животных выявили канцерогенное побочное действие, и его дальнейшая разработка была прекращена.
Тем не менее, за последнее десятилетие появилось несколько научных работ, связывающих этот препарат со статистически значимыми улучшениями физической формы и сердечно-сосудистого здоровья. Так, одно метаболомное исследование на грызунах показало, что систематический прием GW501516 значительно повышает выносливость, причем как у тренированных, так и у нетренированных субъектов. Считается, что это происходит за счет усиленного окисления жирных кислот и сохранения запасов глюкозы в крови.
Кроме того, после его приема заметно возрастала экспрессия PGC1-α и пируватдегидрогеназной киназы 4 (PDK4), регулируемых рецептором PPARδ, а также других маркеров, сопряженных с метаболизмом жирных кислот в скелетных мышцах. Примечательно, что всего недельного курса GW501516 без участия упражнений было достаточно, чтобы значительно увеличить мышечную и общую выносливость.
По тем данным, что сейчас имеются в распоряжении ученых, GW501516 формирует так называемую “генетическую подпись выносливости”, частично совпадающую с профилем генной экспрессии, характерным для тренированного организма. Хотя, ради справедливости, в отличие от теоретических выкладок, реальные эксперименты далеко не всегда показывали прибавку выносливости или снижении утомляемости у испытуемых.
В совокупности можно предположить, что активация PPARδ способна воспроизводить метаболические и функциональные улучшения от упражнений, что сделало бы GW501516 перспективной целью для фармакологических разработок, если бы не упомянутое выше побочное действие (канцерогенное). Пока с ним не получится разобраться, дело вряд ли продвинется дальше доклинических испытаний.
4. GSK4716
GSK4716 – это синтетический агонист ERRγ-рецепторов, способный активировать их с эффективностью, сопоставимой с действием естественного лиганда PGC-1α.
Препарат на статистически значимом уровне усиливает экспрессию генов, отвечающих за митохондриальный биогенез, окисление жирных кислот и цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) при воздействии на первичные мышечные клетки. В лабораторных испытаниях он вызывал метаболические изменения, характерные для организма, проходящего через тренировки на выносливость.
Однако между кратковременной и долговременной активацией ERRγ наблюдаются значительные различия – если на клеточном уровне эффект выражен четко в любом случае, то вот у трансгенных животных результаты уже были сомнительными.
Хотя GSK4716 и называют перспективным кандидатом на роль условной “чудо-пилюли” для преображения физической формы, его фактическая польза пока не получила подтверждения в реальных условиях живого организма. К тому же сам препарат еще не одобрен для применения у людей.
5. SR9009
SR9009 представляется собой синтетический агонист рецептора REV-ERBα, разработанный в Исследовательском институте Скриппса (США) в 2012 году. И практически сразу ему дали громкое прозвище универсальной “пилюлю для тренировок”.
С чем связано столь громкое название? Всего единственная инъекция данного соединения у лабораторных мышей вызывала изменения, сопоставимые с результатами продолжительной физической активности: повышалась митохондриальная активность и усиливалась работа генов, отвечающих за метаболизм жирных кислот. Через 12 дней у животных увеличилось энергопотребление без изменения дыхательного коэффициента, а к концу месяца существенно возросла их выносливость (и повышалась стабильно).
Однако все оказалось не так гладко, как надеялись авторы разработки. В последующих экспериментах с инактивацией гена REV-ERB были обнаружены эффекты SR9009, которые можно характеризовать только как побочные и угрожающие жизни, в том числе изменения в делении клеток, обмене веществ и экспрессии генов. Поэтому ранние положительные результаты, особенно сходства с влиянием упражнений на тело человека, стоит воспринимать с осторожностью.
Таким образом, SR9009 по сей день не одобрен для применения у людей. Кроме того, уже были разработаны тесты, позволяющие выявлять случаи его нелегального применения. Так что если Вы планируете использовать этот исследовательский препарат для буста физической формы и производительности, то ставите под угрозу не только свое здоровье, но и карьеру.
Трудности и противоречия при разработке миметиков упражнений
Фармакологический способ воспроизведения многообразных и комплексных эффектов упражнений, безусловно, мог бы принести огромную пользу людям, которые по тем или иным причинам не способны заниматься спортом. Такая терапия могла бы стать своеобразным мостиком на пути к возвращению к физической активности после тяжелой травмы, болезни или операции, а также стать наиболее доступным как психологически, так и ресурсно методом оздоровления для людей с ожирением.
Но прежде чем подобные методы станут реальностью для обычного пользователя, ученым еще предстоит рассмотреть целый ряд серьезных вопросов и ограничений.
1. Серьезные побочные эффекты
Постоянная активация метаболических путей при помощи фармпрепаратов, так называемое “метаболическое перенапряжение”, может иметь продолжительные и тяжелые последствия для здоровья. Например, длительная стимуляция АМФК (как из-за AICAR), в сочетании с подавлением мишени рапамицина (mTOR, – ключевой регулятор синтеза белка и анаболизма), способна привести к хроническому катаболическому состоянию организма, то есть к активному распаду тканей.
GW501516 показал выраженную токсичность и канцерогенные эффекты в результате лабораторных исследованиях. Впрочем, в клинических испытаниях на людях побочных явлений зафиксировано не было. Хотя, скорее всего, из-за низких доз действующего вещества и/или недостаточной продолжительности испытаний.
Проблема усугубляется, если человек одновременно использует несколько миметиков упражнений, воздействующих на разные метаболические пути.
Даже природные соединения не всегда безвредны. Тот же ресвератрол, который часто позиционируется как безопасная добавка, имеет свои побочные эффекты, пусть и менее выраженные, чем у синтетических аналогов. Во время экспериментов на животных и людях было установлено, что он обладает дозозависимой цитотоксичностью. Считается, что ресвератрол хорошо переносится организмом человека при дозировке до 5 грамм в день, но при приеме всего 2000 мг у некоторых испытуемых уже возникала диарея. Кроме того, существуют основания полагать, что высокие дозы могут быть опасны для хронически больных, ухудшая субъективное самочувствие и клиническую картину.
2. Допинг в спорте
С точки зрения профессионального спорта миметики упражнений вызывают множество острых вопросов. Все без исключения агонисты PPARδ были включены в список запрещенных препаратов Всемирным антидопинговым агентством (WADA) еще в 2009 году. В том же году под раздачу попал и AICAR. А тремя годами позже AICAR и GW501516 были вовсе классифицированы как гормональные и метаболические модуляторы (их отнесли к категории S4, к которой принадлежит достаточно тяжелый допинг).
С момента разработки перечисленные соединения ни раз оказывались в центре внимания СМИ – очевидно, не в положительной коннотации. Например, в 2012 году нескольких членов испанской велосипедной команды арестовали в связи с причастностью к международной сети, занимавшейся распространением AICAR. При этом важно понимать, что данное действующее вещество не было одобрено для терапевтического использования ни в одной развитой стране мира, то есть официально до сих пор остается экспериментальной разработкой.
В другом громком случае российская легкоатлетка Елена Лашманова (между прочим, олимпийская чемпионка по спортивной ходьбе) попалась на использовании GW501516. Девушка сдала положительный допинг-тест в 2014 году и почти моментально была дисквалифицирована. Данное соединение отличается высокой стабильностью и долгим периодом полураспада, поэтому его легко обнаружить как в крови, так и в моче. Его использовании даже в межсезонье фактически гарантирует последствия для спортивной карьеры. Видимо, Елена и члены ее команды об этом не знали.
Исключением является разве что ресвератрол, который как природное соединение, пусть и с подтвержденной в экспериментах способностью повышать работоспособность и ускорять восстановление, до сих пор не включен в черные списки. Скорее всего, причина в низкой биодоступности и отсутствии убедительных фактов в пользу его эффективности для людей.
В общем и целом, атлетам, кто стремится улучшить спортивные результаты благодаря миметикам упражнений, следует проявлять максимальную осторожность. Если не из-за потенциальных рисков для здоровья, то и из-за реальной угрозы потерять карьеру и все достижения.
3. Насколько вообще осуществима фармакологическая разработка миметиков упражнений?
Все попытки свести пользу регулярной физической активности к периодическому приему таблеток или выполнению инъекций пока что оказались тщетными. Эксперименты на грызунах с “выключенными” генами наглядно продемонстрировали, что не существует какого-то единого “гена упражнений” или универсальной сигнальной цепи, отвечающих за адаптацию к физическим нагрузкам.
Физиологический ответ тела человека на тренировки отличается поразительным многообразием и дублированием функций на всех уровнях – от точечного молекулярного до системного по всему организму. Более того, формирование “спортивного” фенотипа скелетных мышц не зависит от узкого набора генов, белков или сигнальных путей.
Проще говоря, несмотря на непрекращающееся развитие науки, крайне маловероятно, что в ближайшем будущем будет открыто одно-единственное фармакологическое воздействие, способное воспроизвести сложную цепь физиологических, метаболических и гомеостатических изменений, которые вызывают реальные тренировки. Реакции организма на получаемую физическую нагрузку слишком разнообразны, многослойны и взаимосвязаны, чтобы их можно было уместить в рамки условной “чудо-пилюли”.
По крайней мере в настоящее время, перспективы замены регулярных упражнений фармацевтическими препаратами выглядят крайне облачно. Особенно если пытаться воздействовать на скелетную мускулатуру, будь то ее объем, сила или выносливость.
Куда более разумной и продуктивной стратегией для улучшения печальной статистики тяжелых заболеваний и преждевременных смертей было бы не пытаться изобрести чудодейственную таблетку, а повысить приверженность широкой общественности к уже существующим и научно обоснованным рекомендациям по физической активности.
Нефармакологические альтернативы миметикам упражнений
Существуют и нефармакологические способы, как можно имитировать физиологические эффекты тренировок, чтобы получать ощутимые преимущества для здоровья, внешности и физической формы.
Одним из таких методов является нейромышечная электрическая стимуляция (НМЭС) – технология, при которой на мышечную ткань воздействуют электрическими импульсами, вызывая непроизвольные сокращения. Этот подход активно используется для поддержания мышечной массы у спортсменов при восстановлении после травм.
Исследования показывают, что НМЭС может стимулировать синтез мышечного белка у пожилых людей и уменьшать степень атрофии при длительной иммобилизации конечностей. В отличие от медикаментозных средств, электростимуляция практически не несет рисков для здоровья, то есть не вызывает серьезных побочных эффектов, что делает ее более безопасной, пусть и менее эффективной альтернативой фармпрепаратам.
Добавим, что данный способ особенно ценен для пациентов, находящихся на продолжительном постельном режиме или временно иммобилизованных по другой причине. Даже небольшие искусственные сокращения мышц способны активировать синтез белка как в состоянии покоя, так и после приема пищи, помогая сохранить мышечную массу в периоды бездействия.
Еще один интересный подход – пассивный тепловой стресс или тепловая терапия. Кратковременное нагревание тела демонстрирует схожие с тренировками эффекты, по крайней мере, у людей с сахарным диабетом II типа. Всего после одного часа пребывания в воде при температуре 40°C происходит повышение уровня теплового шокового белка HSP70, частоты сердечных сокращений и общего расхода энергии за счет усиления окисления жиров. При этом уровень глюкозы и чувствительность к инсулину остаются практически без изменений.
По данным экспериментов на животных и людях, регулярное тепловое воздействие способно стимулировать гипертрофию мышц и повышать не только произвольную, но и непроизвольную силу.
Да, судя по всему, тепловая терапия уступает нейромышечной электрической стимуляции, а тем более фармацевтическим препаратам, находящимся в разработке. Тем не менее, если результаты выше получат окончательное подтверждение, она будет наиболее доступным методом, с помощью которого можно воспроизвести хотя бы некоторые эффекты тренировок для развития или поддержания физической формы.
В заключение: подводим итоги
Разработка “имитаторов физических нагрузок” остается областью интересных идей и смелых экспериментов, однако она сопряжена с целым рядом трудностей и противоречий. Несмотря на то, что ранние лабораторные и клинические испытания выявили множество перспективных мишеней для фармакологического воздействия, надежные данные о безопасности и эффективности этих подходов, к сожалению, пока отсутствуют.
К тому же сложность и многогранность физиологических реакций организма на упражнения, а также встроенные механизмы их регуляции, делают маловероятным появление универсального решения, которое бы подошло каждому человеку, невзирая на его расу, пол, возраст или историю болезней. Конечно, нельзя исключать, что в будущем появится несколько фармакологических стратегий, которые в совокупности смогут воспроизводить пользу от тренировок без самих тренировок, но на сегодняшний день это все еще что-то из разряда фантастики.
И не забывайте, что при всем потенциале будущих миметиков упражнений их применение, помимо опасений за здоровья человека, вызывает беспокойства с моральной точки зрения. Речь идет о риске неконтролируемого использования в качестве спортивного допинга.
Все это делает тему “имитаторов физических упражнений” одной из самых противоречивых в настоящее время и в ближайшем будущем.
По материалам (источники):
- AthleticPharma.com
- intechopen.com/chapters/80310
- en.wikipedia.org/wiki/Exercise_mimetic
- nature.com/articles/s41573-021-00217-1
- pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5555683
